Sporanox® Solution buvable
Janssen-Cilag AG
Composition
Principes actifs
Itraconazole.
Excipients
4 g/10 ml d'hydroxypropyl-β-cyclodextrine, solution de sorbitol (E420; 1981 mg/10 ml), propylène glycol, arôme de cerise 1 (contient 1,2-propylène glycol E1520 et éthanol), arôme de cerise 2 (contient 1,2-propylène glycol E1520), arôme de caramel, saccharine sodique, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau purifiée. Contient 5,38 mg de sodium, 1,04 g de propylène glycol et 0,05 mg d'éthanol par 10 ml de solution.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
10 ml de solution buvable contiennent 100 mg d'itraconazole.
Indications/Possibilités d’emploi
Candidoses orales et/ou œsophagiennes chez des patients VIH-positifs ou d'autres patients immunodéprimés.
Pour la prophylaxie d'infections fongiques pour lesquelles on attend une sensibilité à l'itraconazole, lorsqu'un traitement standard n'est pas recommandé,
·chez les patients présentant une modification maligne de la formule sanguine;
·en cas de transplantation prévue de la moelle osseuse;
·chez lesquels une neutropénie (<500/mm³) est attendue.
On ne dispose actuellement pas de suffisamment de données cliniques relatives à l'efficacité de Sporanox oral en cas d'aspergilloses.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie usuelle
Afin d'obtenir une absorption optimale du principe actif, Sporanox Solution buvable doit être pris entre les repas. Il convient d'indiquer au patient de ne pas manger durant une heure au moins après la prise de Sporanox Solution buvable.
Lors du traitement de la candidose orale et/ou œsophagienne, le patient devra faire passer la solution d'un côté à l'autre de la bouche (pendant 20 secondes environ) avant de l'avaler. Ensuite, il ne doit pas rincer.
Le flacon de Sporanox Solution buvable est muni d'une fermeture de sécurité pour enfants et doit être ouvert comme suit: presser le bouchon en plastique vers le bas en le tournant en même temps dans le sens contraire des aiguilles d'une montre.
Sporanox Solution buvable est fourni avec un gobelet doseur. Utilisez le gobelet doseur tel qu'il se trouve sur le flacon. Veillez à ce que le côté avec la graduation (le côté avec la plus petite contenance) soit dirigé vers le haut; c'est le côté que vous devez remplir. Lorsque la flèche située sur le côté pointe vers le haut, c'est que le bon côté est orienté vers le haut.
Candidoses orales
200 mg (2 gobelets doseurs, correspondant à 20 ml) par jour (répartis en une à deux prises) pendant une semaine. Si aucune amélioration n'apparaît après une semaine, le traitement doit être prolongé d'une semaine supplémentaire.
Candidoses œsophagiennes
100 mg (1 gobelet doseur, correspondant à 10 ml) par jour pendant au moins 3 semaines. Après la disparition des symptômes, le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à 200 mg (2 gobelets doseurs, correspondant à 20 ml) par jour.
Candidoses orales et/ou œsophagiennes résistantes au fluconazole
100 à 200 mg (1 à 2 gobelets doseurs) 2 fois par jour pendant deux semaines. Si aucune amélioration n'apparaît après deux semaines, le traitement doit être prolongé de deux semaines supplémentaires. La posologie de 400 mg d'itraconazole par jour ne doit cependant pas être administrée plus de 14 jours si aucune amélioration ne se manifeste.
Prévention des infections fongiques
2,5 mg/kg de poids corporel 2× par jour. Au cours d'études cliniques, le traitement préventif a été instauré immédiatement avant le traitement cytostatique ou une semaine avant la transplantation de la moelle osseuse. Le traitement a été poursuivi jusqu'au rétablissement du nombre de neutrophiles (>1000/mm³).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Dans ce groupe de patients, ce médicament doit être administré avec prudence (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de peu de données concernant la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Dans ce groupe de patients, ce médicament doit être administré avec prudence et un ajustement posologique peut être envisagé si nécessaire (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Comme il existe peu de données cliniques sur l'utilisation de Sporanox Solution buvable chez les patients âgés, il est recommandé de n'utiliser Sporanox Solution buvable chez ces patients que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les données cliniques relatives à l'emploi de l'itraconazole chez les enfants et les adolescents sont limitées. Sporanox Solution buvable ne doit pas être utilisé dans ce groupe d'âge, sauf si le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque éventuel.
Contre-indications
·Sporanox Solution buvable ne doit pas être utilisé chez les patients montrant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme la présence ou des antécédents d'insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsque l'on doit traiter des infections engageant le pronostic vital ou d'autres infections graves, lorsque l'on ne peut pas utiliser d'alternatives en même temps (voir «Mises en garde et précautions»).
·La co-médication de Sporanox Solution buvable est contre-indiquée avec de nombreux substrats de l'enzyme CYP3A4 ainsi qu'avec les transporteurs P-gp et BCRP (voir «Interactions»). L'administration concomitante d'itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables potentiellement graves (y compris létaux), tels que torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions») ou rhabdomyolyse. Cela s'applique notamment pour:
·certains antiarythmiques comme la quinidine, la dronédarone, l'ivabradine et la ranolazine,
·certains psychotropes comme la quétiapine, le sertindole, le triazolam ou le midazolam oral,
·certains inhibiteurs des canaux calciques comme la lercanidipine ou la félodipine,
·le sildénafil et le vardénafil en cas d'hypertension artérielle pulmonaire,
·certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la simvastatine,
·des alcaloïdes de l'ergot de seigle,
·certains inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire comme le ticagrélor,
·la méthadone.
Ces mentions ne prétendent pas à l'exhaustivité.
·Grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger) (voir «Grossesse, Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
·Hypersensibilité connue à l'itraconazole ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de l'itraconazole. Une tératogénicité ou une embryotoxicité humaines ne peuvent pas non plus être exclues (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). L'excipient propylène glycol traverse également la barrière placentaire. Sporanox ne doit par conséquent être utilisé chez des femmes en âge de procréer et ne nécessitant pas un début immédiat du traitement, que dans des situations n'engageant pas le pronostic vital et seulement après instauration d'une contraception fiable(c.-à-d. en utilisant au moins une méthode indépendante de l'utilisateur/utilisatrice ou une combinaison de deux méthodes dépendantes de l'utilisateur/utilisatrice). Les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant toute la durée du traitement ainsi que jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
Si l'instauration immédiate d'un traitement antifongique systémique est nécessaire et que la patiente n'a pas suivi de contraception fiable auparavant, il convient, dans la mesure du possible, d'accorder la préférence à un médicament ayant un faible potentiel tératogène.
Effets cardiaques
Dans des études chez des sujets sains, après administration intraveineuse d'itraconazole, on a constaté une réduction temporaire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, se normalisant avant la perfusion suivante. La signification clinique de ce phénomène pour les formulations orales est inconnue.
L'itraconazole déploie un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque. Parmi les déclarations spontanées, l'insuffisance cardiaque s'est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d'itraconazole par jour qu'à des posologies journalières plus basses. Ceci laisse supposer que le risque d'insuffisance cardiaque pourrait croître avec l'augmentation de la dose journalière d'itraconazole.
Sporanox Solution buvable ne doit pas être employé chez des patients atteints ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, sauf si les avantages compensent largement le risque.
Afin de peser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faut tenir compte de facteurs tels que le degré de sévérité de la maladie contre laquelle Sporanox Solution buvable doit être utilisé, le schéma posologique (p.ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d'insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives (telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive), l'insuffisance rénale ainsi que d'autres pathologies pouvant entraîner la formation d'œdèmes. Les patients présentant des facteurs de risque de ce type doivent être informés des symptômes éventuels d'une insuffisance cardiaque. Leur traitement doit être effectué avec prudence. Ils nécessitent une surveillance propre à déceler les signes d'une insuffisance cardiaque pendant le traitement. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement, il faut arrêter l'administration de Sporanox Solution buvable.
Les inhibiteurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l'itraconazole. De plus, l'itraconazole peut altérer le métabolisme des inhibiteurs des canaux calciques. C'est pourquoi la prudence est de mise lors de l'administration simultanée d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque.
Durée du QT
L'administration concomitante d'itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l'intervalle QT, peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires potentiellement fatales, y compris des torsades de pointe, une arythmie potentiellement mortelle. Une telle co-médication est par conséquent contre-indiquée.
Effets hépatiques
De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l'utilisation de Sporanox Solution buvable ont été notifiés, y compris des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernait des patients porteurs d'une affection hépatique préexistante, traités en raison de l'indication d'un traitement systémique, souffrant d'autres affections graves et/ou recevant d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients n'avaient pas de facteurs de risque manifestes d'affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Sporanox Solution buvable. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tous les symptômes qui indiquent une hépatite comme p.ex. une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, on arrêtera immédiatement le traitement et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques ou des troubles en faveur d'une affection hépatique active ou chez les patients ayant présenté une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d'autres médicaments, le traitement par Sporanox Solution buvable est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque.
Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s'impose.
Chez les patients avec des antécédents d'autres troubles de la fonction hépatique, le médicament ne doit être administré que sous étroite surveillance, d'autant plus que des troubles de la fonction hépatique ont également été rapportés lors de l'utilisation de l'excipient propylène glycol.
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Par ailleurs, des effets indésirables tels que des troubles de la fonction rénale (nécrose tubulaire aiguë) et une insuffisance rénale ont été rapportées lors de l'utilisation de l'excipient propylène glycol présent dans ce médicament. Dans ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.
Effets gastro-intestinaux
En raison de l'apparition plus fréquente de diarrhées sous Sporanox Solution buvable, la prudence est de mise chez les patients souffrant d'une diarrhée préexistante. Il convient en particulier de noter qu'une diarrhée peut compromettre l'absorption intestinale de l'itraconazole.
Sporanox Solution buvable contient 4 g d'hydroxypropylbetadex par gobelet doseur (= 10 ml). À de fortes doses, les cyclodextrines peuvent provoquer une diarrhée réversible et un élargissement du cæcum chez les animaux.
Patients atteints de mycoses systémiques mettant leur vie en danger immédiat
En raison des propriétés pharmacocinétiques de Sporanox Solution buvable, l'instauration d'un traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de mycoses systémiques mettant la vie en danger immédiat.
Patients atteints d'une neutropénie grave
Il n'existe pas d'études sur le traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes chez les patients atteints d'une neutropénie grave.
Neuropathie
En cas d'apparition d'une neuropathie imputable à Sporanox Solution buvable, le traitement doit être interrompu.
Perte auditive
Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés au cours d'un traitement par l'itraconazole. Plusieurs de ces patients ont reçu un traitement concomitant par la quinidine, dont l'association à l'itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l'arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
Interactions potentielles (voir «Interactions»)
L'administration simultanée d'itraconazole et de certains médicaments peut modifier l'efficacité de l'itraconazole et/ou du médicament co-administré et entraîner des effets indésirables potentiellement mortels, voire des décès soudains. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l'itraconazole ou dont l'utilisation n'est pas recommandée ou doit être prudente, sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
Association avec des corticoïdes inhalés
L'association d'itraconazole et de stéroïdes inhalés, comme la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l'apparition d'un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s'impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut le cas échéant s'avérer nécessaire.
Réactions croisées
On ne dispose que d'informations limitées relatives à d'éventuelles réactions croisées entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. Par conséquent, la prescription de Sporanox Solution buvable à des patients présentant une hypersensibilité vis-à-vis d'autres dérivés azolés requiert une prudence particulière.
Résistances croisées
En cas de candidose systémique, si l'on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles à l'itraconazole, d'où la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l'itraconazole.
Population pédiatrique
Étant donné que l'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi de Sporanox Solution buvable chez les enfants et les adolescents, l'emploi de Sporanox Solution buvable n'est pas recommandé dans ce groupe d'âges, sauf si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles.
Sporanox Solution buvable contient 1,04 g de propylène glycol et 4 g d'hydroxypropylbetadex par gobelet doseur (= 10 ml). Chez les enfants de moins de 5 ans, l'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables; ceux-ci peuvent être graves chez les nouveau-nés. Il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans.
Prophylaxie des infections fongiques
On ne dispose d'aucune donnée contrôlée sur l'efficacité chez les enfants présentant une neutropénie. Peu de données cliniques sur Sporanox Solution buvable relatives à la dose de 5 mg/kg de poids corporel répartie en deux prises par jour sont disponibles. L'incidence des effets indésirables comme la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, la fièvre, l'exanthème et la mucosite était plus élevée que chez les adultes. Toutefois, on ignore si cela doit être associé au traitement à Sporanox Solution buvable ou à une chimiothérapie.
Patients âgés
Étant donné que l'on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l'emploi de Sporanox Solution buvable chez les personnes âgées, l'emploi de Sporanox Solution buvable chez ces patients n'est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l'éventualité d'une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l'âge et tenir compte d'éventuelles co-médications.
Interchangeabilité
Il est déconseillé d'interchanger Sporanox/- G Capsules et Sporanox Solution buvable, car pour la même dose, l'exposition à l'itraconazole est plus importante après administration de la solution buvable qu'après administration des capsules.
Sporanox Solution buvable contient:
·4 g d'hydroxypropylbetadex par gobelet doseur (= 10 ml).
·moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 10 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
·1981 mg de sorbitol (E420) par 10 ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
·1,04 g de propylène glycol (E1520) par 10 ml.
·0,05 mg d'éthanol (alcool) par 10 ml.
Interactions
INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES
L'itraconazole est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), qui sont des transporteurs de médicament. L'itraconazole est par ailleurs un substrat du CYP3A4. En raison de ces propriétés, la substance active présente un potentiel d'interaction considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Lors de l'administration concomitante d'autres médicaments, il est recommandé également de s'informer au sujet de leurs voies métaboliques et leurs interactions potentielles, ainsi que des risques éventuels qui en résultent et des éventuels ajustements posologiques nécessaires (ou autres mesures) dans les informations professionnelles correspondantes.
Ceci s'applique en particulier aux patients utilisant de multiples co-médications ainsi qu'à ceux présentant simultanément une altération de la fonction hépatique ou rénale.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'itraconazole
Le métabolisme de l'itraconazole peut être influencé par la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, ainsi que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. Par conséquent, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables augmenté.
Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique de l'itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l'administration concomitante d'itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Influence de l'itraconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments».
Inducteurs du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: accélération du métabolisme de l'itraconazole. Une induction enzymatique peut se poursuivre jusqu'à 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
Effets cliniques: dans des études cliniques d'interaction, l'administration concomitante d'itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction pouvant atteindre 90% de la biodisponibilité de l'itraconazole et de son métabolite actif, l'hydroxy-itraconazole, de sorte que l'efficacité peut être fortement réduite.
Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de l'itraconazole à partir de 2 semaines avant et pendant le traitement par l'itraconazole n'est pas recommandée. Si une administration concomitante est inévitable, l'évolution clinique doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes indiquant un manque d'efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d'utiliser un autre antifongique qui n'est pas métabolisé par le CYP3A4.
Exemples de telles substances actives dont l'administration concomitante avec l'itraconazole n'est pas recommandée: carbamazépine, éfavirenz, isoniazide, lumacaftor / ivacaftor, névirapine, phénobarbital (et aussi éventuellement d'autres barbituriques), phénytoïne, rifabutine et rifampicine, ainsi que des préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme de l'itraconazole.
Effets cliniques: la biodisponibilité de l'itraconazole et de son principal métabolite actif peut être augmentée.
Mesures nécessaires: la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Les patients chez lesquels Sporanox est utilisé en association avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes indiquant des effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l'itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d'itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d'itraconazole.
Exemples de telles substances actives qui ne doivent être utilisées qu'avec prudence en co-médication avec l'itraconazole:
·inhibiteurs puissants du CYP3A4: clarithromycine, cobicistat, ritonavir, darunavir (potentialisé), elvitégravir, idélalisib
·inhibiteurs modérés du CYP3A4: érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, vérapamil
Influence de l'itraconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
L'itraconazole et son métabolite principal, l'hydroxy-itraconazole, sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'itraconazole est par ailleurs un inhibiteur des transporteurs de médicaments que sont la P-gp et la BCRP. Le métabolisme de médicaments métabolisés sous l'implication du CYP3A4 peut donc être considérablement retardé lors de l'administration concomitante avec l'itraconazole. Ainsi, les concentrations plasmatiques de ces substances actives peuvent être augmentées et leurs effets souhaités et indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences qui en résultent dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. L'inhibition des transporteurs susmentionnés peut également entraîner une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques.
En particulier, lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'itraconazole, les substrats du CYP3A4 ou de la P-gp et/ou de la BCRP, qui ont le potentiel de prolonger la durée de l'intervalle QT, présentent le risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointe. L'utilisation concomitante d'itraconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Il convient également de noter que dans le cas de médicaments pour lesquels la substance active, présente sous forme de promédicament, est activée au moyen d'une implication déterminante du CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique comme l'itraconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la substance active et par conséquent une efficacité réduite. (Ceci s'applique p.ex. à la carbamazépine).
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d'itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 co-administrés diminuent progressivement. Lors de l'administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine), il convient par conséquent de surveiller leurs concentrations plasmatiques, également après l'arrêt de l'itraconazole, et, si nécessaire, d'ajuster la dose.
Chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou chez des patients recevant en plus d'autres inhibiteurs du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques peut être encore plus lente. C'est un point dont il faut tenir compte lors de l'instauration d'un traitement par des médicaments dont le métabolisme est influencé par l'itraconazole.
Le tableau figurant ci-dessous présente des exemples de médicaments dont le métabolisme peut être influencé par l'itraconazole. Les recommandations sont définies comme suit (sauf indication contraire explicite):
·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP ayant des effets indésirables potentiellement graves et éventuellement irréversibles (tels que torsades de pointe, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré en association avec l'itraconazole (voir «Contre-indications»).
·«non recommandé»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement significatifs ou pour lesquels une efficacité réduite représente un risque significatif pour le patient. L'utilisation du médicament pendant le traitement par l'itraconazole ou durant les deux premières semaines suivant son arrêt doit être évitée à moins que les avantages ne l'emportent sur les risques potentiellement augmentés. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux substances actives alternatives, le patient doit faire l'objet d'une surveillance minutieuse et étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques.
·«à utiliser avec prudence»: substrats du CYP3A4, de la P-gp et/ou de la BCRP pour lesquels des concentrations plasmatiques augmentées ou diminuées peuvent présenter un risque cliniquement significatif. Si le médicament est utilisé en co-médication avec l'itraconazole, une surveillance étroite est recommandée. Pour les substances actives pour lesquelles des concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Si nécessaire, la posologie du médicament administré simultanément doit être ajustée.
La liste n'étant pas exhaustive, il convient, en cas d'administration concomitante d'autres médicaments, de consulter également les informations professionnelles de ces médicaments administrés simultanément. Il faut s'attendre à des changements comparables de l'exposition pour d'autres substances actives non mentionnées qui sont également métabolisées avec une participation significative du CYP3A4 ou dont la pharmacocinétique implique les transporteurs P-gp et/ou BCRP.
Contre-indiqué | Quinidine, dronédarone, alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que dihydroergotamine et méthylergométrine), félodipine, ivabradine, lercanidipine, méthadone, midazolam oral, quétiapine, ranolazine, sertindole, simvastatine, ticagrélor, triazolam, ainsi que sildénafil et vardénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) |
Non recommandé | De nombreux agents antinéoplasiques (tels que dasatinib, docétaxel, ibrutinib, nilotinib, trabectédine, trastuzumab, vinca-alcaloïdes), certains immunosuppresseurs (évérolimus, sirolimus), apixaban, coumarine, fentanyl, riociguat, rivaroxaban, salmétérol, siméprévir, ainsi que tadalafil dans le traitement de l'HTAP et vardénafil dans le traitement de la dysfonction érectile |
À utiliser | Divers immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus, certains glucocorticoïdes tels que méthylprednisolone, stéroïdes inhalés tels que budésonide ou fluticasone), de nombreux agents antiviraux, certains agents antinéoplasiques (p.ex. inhibiteurs de la tyrosine kinase, tels que géfitinib, imatinib ou ponatinib), alfentanil, aprépitant, aripiprazole, atorvastatine, dabigatran, digoxine, galantamine, halopéridol, lopéramide, répaglinide, venlafaxine, zopiclone |
Lorsque des combinaisons antivirales (VIH ou VHC) sont utilisées simultanément, il faut noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des substances actives contenues (substrats, inducteurs et inhibiteurs enzymatiques).
Dans le cas particulier des médicaments urologiques (p.ex. fésotérodine, solifénacine), le type de recommandation dépend de la présence simultanée éventuelle d'une insuffisance hépatique ou rénale. Pour ces médicaments, il est donc impératif de consulter leurs informations professionnelles.
Pour les médicaments pour lesquels des études d'interaction spécifiques avec l'itraconazole sont disponibles, les résultats sont présentés en détail ci-dessous.
Sauf indication contraire, il s'agit à chaque fois des rapports de la moyenne avec un intervalle de confiance à 90% (IC; dans certains cas, IC à 95%). Lorsqu'une seule valeur est donnée au lieu d'un IC complet, il s'agit de la limite supérieure de l'IC. Lorsqu'aucun intervalle de confiance n'est disponible pour le rapport, l'intervalle de valeurs observées est indiqué dans la mesure du possible.
Lorsque les rapports de la moyenne géométrique ne sont pas disponibles, les flèches pour les changements prévus sont basées sur les autres informations disponibles. Le rapport a été classé comme suit:
↑: rapport <2; ↑↑: 2≤ rapport <5; ↑↑↑: rapport ≥5; ↓: rapport >0,6; ↓↓: 0,2< rapport ≤0,6; ↓↓↓: rapport ≤0,2; ↔: pas de modification importante
Médicament administré simultanément | Schéma de traitement | Paramètre Rapport | Recommandation |
Aliskirène | Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-5) + aliskirène p.o. dose unique de 150 mg (jour 3) | Aliskirène Cmax: ↑↑↑ 5,81 (3,09–10,92)b AUC: ↑↑↑ 6,54 (4,36–9,81) | Non recommandé |
Alprazolam | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-6) + alprazolam p.o. dose unique de 0,8 mg (jour 4) | Alprazolam Cmax: ↔ 1,29 AUC: ↑↑ 2,80 (1,60–4,50) | À utiliser avec prudence |
Aripiprazole | Aripiprazole p.o. dose unique de 3 mg; | Aripiprazole Cmax: ↑ 1,19 (0,19)a AUC: ↑ 1,48 (0,27)a | À utiliser avec prudence |
Atorvastatine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + atorvastatine p.o. dose unique de 40 mg (jour 4) | Acide atorvastatinique Cmax: ↔ 1,20 AUC: ↑↑ 3,3 | À utiliser avec prudence |
Budésonide | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + budésonide p.i. dose unique de 1 mg (jour 5) | Budésonide Cmax: ↑ 1,65 (0,71–3,00)b AUC: ↑↑ 4,21 (1,75–9,80)b | À utiliser avec prudence |
Quinidine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + quinidine p.o. dose unique de 100 mg (jour 4) | Quinidine Cmax: ↑ 1,59 AUC: ↑↑ 2,42 | Contre-indiqué |
Quinine | Quinine p.o. dose unique de 300 mg; | Quinine Cmax: ↔ 1,17 AUC: ↑ 1,96 | À utiliser avec prudence |
Ciprofloxacine | Ciprofloxacine p.o. 500 mg 2×/jour durant 7 jours; | Ciprofloxacine Cmax: ↔ 0,94 AUC: ↔ 1,08 Itraconazole Cmax: ↑ 1,53 AUC: ↑ 1,82 | À utiliser avec prudence |
Clarithromycine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-14); | Itraconazole Cmax: ↑ 1,90 AUC: ↑ 1,92 | À utiliser avec prudence |
Cobimétinib | Cobimétinib p.o. 10 mg dose unique seule et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours | Cobimétinib Cmax: ↑↑ 3,17 (2,68–3,74) AUC: ↑↑↑ 6,72 (5,64–8,02) | Non recommandé |
Digoxine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + digoxine p.o. dose unique de 0,5 mg (jour 3) | Digoxine Cmax: ↑ 1,34 AUC: ↑ 1,68 | À utiliser avec prudence |
Dexaméthasone | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone p.o. dose unique de 4,5 mg (jour 4) Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + dexaméthasone i.v. dose unique de 5 mg (jour 4) | Dexaméthasone Cmax: ↑ 1,69 (1,15–2,35)b AUC: ↑↑ 3,73 (2,88–4,97)b Dexaméthasone Cmax: ↔ 1,07 (0,80–1,33)b AUC: ↑↑ 3,28 (2,56–4,39)b | À utiliser avec prudence |
Dompéridone | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + dompéridone p.o. dose unique de 20 mg (jour 5) | Dompéridone Cmax: ↑↑ 2,70 (2,28–3,22) AUC: ↑↑ 3,17 (2,55–3,94) | Contre-indiqué |
Éfavirenz | Éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 14); éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 28) | Éfavirenz Cmax: ↔ 0,940 (0,885 – 0,999) AUC: ↔ 0,979 (0,940 – 1,019) | Non recommandé |
| Itraconazole p.o. 200 mg 2×/jour durant 14 jours (jour 14); itraconazole 200 mg 2×/jour + éfavirenz p.o. 600 mg 1×/jour durant 14 jours (jour 28) | Itraconazole Cmax: ↓ 0,627 (0,491 – 0,801) AUC: ↓ 0,611 (0,473 – 0,790) Hydroxy-itraconazole Cmax: ↓ 0,646 (0,476 – 0,876) AUC: ↓ 0,626 (0,455 – 0,860) |
|
Félodipine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + félodipine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4) | Félodipine Cmax: ↑↑↑ 7,75 AUC: ↑↑↑ 6,34 | Contre-indiqué |
Fluticasone | Fluticasone p.i. 1 mg 2×/jour durant 14 jours seule (groupe A) ou avec itraconazole (groupe B); au début de l'étude, les patients du groupe B avaient déjà reçu des capsules d'itraconazole de 100 mg 2×/jour à des doses adaptées aux niveaux cibles de taux résiduel de 1000 ng/ml d'hydroxy-itraconazole. | Fluticasone Crésiduelle: ↑↑ 2,57 | À utiliser avec prudence |
Géfitinib | Géfitinib p.o. dose unique de 250 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 250 mg (jour 4) | Géfitinib Cmax: ↑ 1,51 AUC: ↑ 1,78 (1,97)c | À utiliser avec prudence |
| Géfitinib p.o. dose unique de 500 mg; itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-12) + géfitinib p.o. dose unique de 500 mg (jour 4) | Géfitinib Cmax: ↑ 1,32 AUC: ↑ 1,61 (1,83)c |
|
Lumacaftor/ | Lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour durant 15 jours; lumacaftor/ivacaftor p.o. 200/250 mg 2×/jour + itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours | Lumacaftor Cmax: ↔ 0,9856 (0,9222–1,053) AUC: ↔ 0,9645 (0,9090–1,023) Ivacaftor Cmax: ↑↑ 3,643 (3,185–4,166) AUC: ↑↑ 4,295 (3,784–4,875) | Non recommandé |
Midazolam | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 1-6) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 1 et jour 6) | Midazolam Cmax: ↑↑ 2,50 AUC: ↑↑↑ 6,60 | Midazolam oral: |
| Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + midazolam p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4) | Midazolam Cmax: ↑↑ 3,40 AUC: ↑↑↑ 10,80 | Midazolam i.v.: à utiliser avec prudence |
Méthylprednisolone | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + méthylprednisolone dose unique de 16 mg (jour 4) | Méthylprednisolone Cmax: ↑ 1,92 (1,61 – 2,24) AUC: ↑↑ 3,90 (3,19 – 4,61) | À utiliser avec prudence |
Névirapine | Névirapine p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours; | Itraconazole Cmax: ↓ 0,62 AUC: ↓↓ 0,38 Névirapine Cmax: ↔ 1,05 (1,04 – 1,06) AUC: ↔ 1,05 (1,03 – 1,07) | Non recommandé |
Olaparib | Olaparib p.o. dose unique de 100 mg (jour 1); | Olaparib Cmax: ↑ 1,40 (1,30 – 2,10) AUC: ↑↑ 2,70 (2,40 – 2,90) | Non recommandé |
Oxybutynine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + oxybutynine p.o. dose unique de 5 mg (jour 4) | Oxybutynine Cmax: ↑ 1,89 AUC: ↑ 1,85 N-déséthyloxybutynine Cmax: ↔ 1,04 AUC: ↔ 1,09 | À utiliser avec prudence |
Oxycodone | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone p.o. dose unique de 10 mg/kg (jour 4) | Oxycodone Cmax: ↑ 1,45 (1,17 – 1,85)b AUC: ↑↑ 2,44 (1,51 – 3,38)b | À utiliser avec prudence |
| Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-5) + oxycodone i.v. dose unique de 0,1 mg/kg (jour 4) | Oxycodone AUC: ↑ 1,51 (1,16 – 1,82)b |
|
Phénytoïne | Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1); | Itraconazole Cmax: ↓↓↓ 0,172 AUC: ↓↓↓ 0,0699 Hydroxy-itraconazole Cmax: ↓↓↓ 0,155 AUC: ↓↓↓ 0,0506 | Non recommandé |
| Phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 1); itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour (jours 8-25) + phénytoïne p.o. dose unique de 300 mg (jour 22) | Phénytoïne Cmax: ↔ 1,00 AUC: ↔ 1,10 |
|
Répaglinide | Itraconazole p.o. 100 mg 2×/jour ou placebo (jours 1-3) + répaglinide p.o. dose unique de 0,25 mg | Répaglinide Cmax: ↑ 1,47 (0,96 – 3,53)b AUC: ↑ 1,41 (1,05 – 1,93)b | À utiliser avec prudence |
Rifabutine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 14 jours; | Itraconazole Cmax: ↓↓ 0,29 AUC: ↓↓ 0,26 | Non recommandé |
Rifampicine | Itraconazole p.o. dose unique de 200 mg (jour 1); | Itraconazole Concentration: ↓↓↓ typiquement inférieure à la limite de détection durant le traitement combiné AUC: ↓↓↓ 0,12 | Non recommandé |
Rispéridone | Rispéridone p.o. 2 à 8 mg/jour seule (prétraitement pendant >2 mois) et avec itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour durant 7 jours | Rispéridone Cmin à dose normalisée: ↑ 1,82 9-hydroxy-rispéridone Cmin à dose normalisée: ↑ 1,79 | À utiliser avec prudence |
Simvastatine | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + simvastatine dose unique de 40 mg (jour 4) | Simvastatine Cmax: ↑↑↑ 17 AUC: ↑↑↑ 19 | Contre-indiqué |
Triazolam | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + triazolam p.o. dose unique de 0,25 mg (jour 4) | Triazolam Cmax: ↑↑ 3 AUC: ↑↑↑ 27 | Contre-indiqué |
Vandétanib | Vandétanib p.o. dose unique de 300 mg (jour 1); | Vandétanib Cmax: ↔ 0,96 (0,83 – 1,11) AUC: ↑ 1,09 (1,01 – 1,18) | À utiliser avec prudence |
Zopiclone | Itraconazole p.o. 200 mg 1×/jour ou placebo (jours 1-4) + zopiclone p.o. dose unique de 7,5 mg (jour 4) | Zopiclone Cmax: ↑ 1,3 AUC: ↑ 1,7 | À utiliser avec prudence |
a Écart-type à la place de l'intervalle de confiance
b Étendue à la place de l'intervalle de confiance
c Valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance
Interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques
In vitro, l'itraconazole n'a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: cimétidine, diazépam, imipramine, indométacine, propranolol, sulfaméthazine, tolbutamide.
Interactions pharmacodynamiques
La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'itraconazole et d'inhibiteurs des canaux calciques à cause du risque accru d'insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l'enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les inhibiteurs des canaux calciques peuvent présenter un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l'itraconazole.
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de l'itraconazole. Une tératogénicité ou une embryotoxicité humaines ne peuvent pas non plus être exclues (voir «Données précliniques»). Chez les femmes en âge de procréer, Sporanox ne doit par conséquent être utilisé dans des situations n'engageant pas le pronostic vital qui ne nécessitent pas un début immédiat du traitement, qu'après instauration d'une contraception fiable. Cela correspond à l'utilisation d'au moins une méthode contraceptive indépendante de l'utilisateur ou d'une combinaison de deux méthodes dépendantes de l'utilisateur. Les mesures contraceptives doivent être utilisées pendant toute la durée du traitement ainsi que jusqu'à 2 mois après la fin du traitement.
Si l'instauration immédiate d'un traitement antifongique systémique est nécessaire et que la patiente n'a pas suivi de contraception fiable auparavant, il convient, dans la mesure du possible, d'accorder la préférence à des principes actifs ayant un faible potentiel tératogène.
Grossesse
Sporanox Solution buvable ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale et de nécessité absolue.
Lors des études sur les animaux, l'itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»).
Les données recueillies chez l'humain concernant la prise de Sporanox Solution buvable pendant la grossesse sont limitées. Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples.
Allaitement
L'itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel, et l'excipient propylène glycol a également été décelé dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d'un traitement par Sporanox Solution buvable doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l'allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise de Sporanox Solution buvable.
Fertilité
Il n'existe pas d'indice en faveur d'une influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables, comme des vertiges, des troubles visuels et auditifs, ont été rapportés pendant le traitement par l'itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Sporanox Solution buvable dans le cadre d'études cliniques et de la surveillance post-commercialisation étaient les suivants: vertiges, diarrhée, vomissement, nausées, ainsi que fièvre. Les effets indésirables les plus graves étaient: réactions allergiques graves, défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque/œdème pulmonaire, pancréatite, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle) et réactions cutanées graves.
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sous traitement par Sporanox Solution buvable sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Le profil de sécurité, mais en particulier la fréquence des différents effets indésirables, a en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l'indication). C'est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise de la solution buvable figurent également les effets rapportés (seulement) avec d'autres formes galéniques.
Définition des catégories de fréquence: très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100, <1/10; occasionnels ≥1/1000, <1/100; rares ≥1/10'000, <1/1000; très rares <1/10'000; fréquence inconnue (comme il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique, maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hypokaliémie.
Fréquence inconnue: hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées, dysgueusie.
Occasionnels: neuropathie périphérique, paresthésie, hypoesthésie.
Fréquence inconnue: tremblements.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles visuels (y compris vision floue et diplopie).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Fréquence inconnue: perte auditive passagère ou permanente.
Affections cardiaques
Occasionnels: défaillance cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: toux, dyspnée.
Fréquence inconnue: œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissement, diarrhée, dyspepsie.
Occasionnels: constipation.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation (réversible) des enzymes hépatiques.
Occasionnels: défaillance hépatique, hyperbilirubinémie.
Fréquence inconnue: toxicité hépatique grave (y compris de défaillance hépatique aiguë mortelle).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: exanthème.
Occasionnels: prurit, urticaire.
Fréquence inconnue: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë, vascularite à complexes immuns.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, myalgie.
Fréquence inconnue: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles menstruels.
Fréquence inconnue: troubles de la fonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre.
Occasionnels: œdèmes.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés dans les études cliniques menées avec d'autres formes galéniques de l'itraconazole sont présentés ci-dessous.
Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures.
Affections du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie.
Affections psychiatriques: états confusionnels.
Affections du système nerveux: somnolence.
Affections cardiaques/Affections vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension, insuffisance ventriculaire gauche.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie.
Affections gastro-intestinales: flatulence.
Affections hépatobiliaires: ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose.
Affections du rein et des voies urinaires: pollakiurie, altération de la fonction rénale, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: douleurs (p.ex. dans la région thoracique), épuisement, frissons.
Sécurité dans la population pédiatrique
La sécurité de Sporanox Solution buvable a été évaluée auprès de 250 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 14 ans qui ont participé à 5 études cliniques ouvertes. Ces patients ont reçu au moins une dose de Sporanox Solution buvable pour la prophylaxie d'infections fongiques ou pour le traitement d'un muguet buccal ou d'infections fongiques systémiques.
Sur la base de données de sécurité regroupées de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient les vomissements (36,0%), la pyrexie (30,8%), la diarrhée (28,4%), la mucosite (23,2%), les éruptions cutanées (22,8%), les douleurs abdominales (17,2%), les nausées (15,6%), l'hypertension artérielle (14,0%) et la toux (11,2%). Le profil de sécurité chez les enfants était généralement similaire à celui observé chez les adultes, mais l'incidence des effets indésirables était plus élevée chez les patients pédiatriques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En règle générale, les événements indésirables rapportés en cas de surdosage correspondaient aux événements indésirables décrits dans la rubrique des «Effets indésirables» (s'y rapporter).
Il n'existe pas d'antidote spécifique et Sporanox Solution buvable n'est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises.
Propriétés/Effets
Code ATC
J02AC02
Mécanisme d'action
L'itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles. Il est efficace contre les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
L'itraconazole n'agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
L'effet antifongique de Sporanox Solution buvable est dû à une inhibition sélective de la biosynthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, ce qui modifie la perméabilité membranaire et entraîne la mort de la cellule fongique.
Activité in vitro de l'itraconazole contre des champignons
La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été déterminée par la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d'infusion cœur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25 °C (champignons) et 37 °C (levures) pendant 2 semaines. La CMI (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90% des souches testées a été inhibée significativement.
(L'impact de l'activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité)
Sensibilité
Très sensible: CMI90 ≤1 µg/ml: ++
Modérément sensible: CMI90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +
Résistant: CMI90 >10 µg/ml: o
Genre | Nombre de souches | CMI90 | Sensibilité |
Epidermophyton floccosum | 10 | 0,01 | ++ |
Microsporum spp. | 50 | 0,1 | ++ |
Trichophyton mentagrophytes | 48 | 1 | ++ |
Trichophyton rubrum | 127 | 0,1 | ++ |
Autres Trichophyton spp. | 36 | 0,1 | ++ |
Candida albicans | 1076 | 1 | ++ |
Candida glabrata | 159 | 0,1 | ++ |
Candida krusei | 43 | 1 | ++ |
Candida tropicalis | 68 | 0,1 | ++ |
Candida parapsilosis | 65 | 1 | ++ |
Autres Candida spp. | 62 | 1 | ++ |
Autres Candida spp. (17 espèces) | 1592 | 1 | ++ |
Malassezia furfur | 22 | 0,1 | ++ |
Blastomyces dermatitidis | 3 | 0,1 | ++ |
Histoplasma capsulatum | 1 | 0,01 | ++ |
Paracoccidioides brasiliensis | 5 | 0,01 | ++ |
Sporothrix schenckii | 12 | 0,1 | ++ |
Chromoblastomycoses (1) | 16 | 0,1 | ++ |
Aspergillus fumigatus | 66 | 1 | ++ |
Aspergillus niger | 5 | 100 | o |
Autres Aspergillus spp. | 16 | 1 | ++ |
Dematiaceae (2) | 14 | 0,1 | ++ |
Hendersonula toruloidea | 3 | 100 | o |
Absidia corymbifera | 3 | 1 | ++ |
Pseudo allescheria boydii | 4 | 1 | ++ |
Scopulariopsis brevicaulis | 14 | >100 | o |
Trichosporon beigelii | 7 | 1 | ++ |
¹ Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
² Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Développement de résistances
On a observé des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole.
La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la propagation des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes.
Une résistance aux azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu'une surexpression du gène ERG11 codant pour l'enzyme cible 14α-déméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l'affinité de l'enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les agents azolés a été observée pour l'espèce Candida spp. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n'implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés. On a observé des souches d'Aspergillus fumigatus résistantes à l'itraconazole.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Voir Mécanisme d'action.
Pharmacocinétique
Absorption
L'itraconazole est résorbé rapidement après la prise de Sporanox Solution buvable. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2,5 heures après une prise à jeun. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire.
La biodisponibilité absolue de l'itraconazole de Sporanox Solution buvable est d'environ 55% en cas de prise immédiatement après un repas complet et elle est augmentée de 30% en cas de prise à jeun.
Il se produit une accumulation dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) de 2,0 µg/ml après prise orale de 200 mg une fois par jour.
Sporanox Capsules et Sporanox Solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
L'exposition à l'itraconazole est plus importante après administration de la solution buvable qu'après administration de la même dose sous forme de capsules.
Distribution
Dans le plasma, la liaison de l'itraconazole aux protéines est de 99,8% (essentiellement à l'albumine) et celle de l'hydroxy-métabolite, le métabolite principal, est également de 99,6%.
Le volume de distribution moyen de l'itraconazole est de >700 l, ce qui montre sa distribution abondante dans les tissus. L'itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides.
Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que dans le plasma, et la concentration dans les tissus cornés, en particulier la peau, était jusqu'à quatre fois plus élevée que dans le plasma. Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles que dans le plasma. L'itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L'itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l'enzyme la plus importante, impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.
Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, dont l'activité antimycosique in vitro est comparable à celle de l'itraconazole. Le taux plasmatique de l'hydroxy-métabolite est environ deux fois plus élevé que celui de l'itraconazole.
Élimination
L'itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d'environ 35% dans l'urine et à peu près 54% dans les selles. L'élimination rénale de l'itraconazole et de son métabolite actif, l'hydroxy-itraconazole, représente moins de 1% d'une dose intraveineuse. 3 à 18% de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
La clairance totale après une administration intraveineuse est de 278 ml/min. La clairance de l'itraconazole diminue avec un dosage plus élevé parce que sa métabolisation dans le foie est limitée par saturation.
La demi-vie terminale de l'itraconazole varie généralement de 16 à 28 heures après une dose unique et augmente à 34-42 heures lors de doses répétées.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, le taux plasmatique d'itraconazole baisse en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable.
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine
Après administration orale, la biodisponibilité de l'excipient hydroxypropyl-β-cyclodextrine présent dans Sporanox Solution buvable n'est que de 0,5% et aucune accumulation n'est observée même en cas d'application quotidienne. C'est pourquoi il ne faut pas s'attendre à une quelconque toxicité de cet excipient, et ce même chez les patients en insuffisance rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été menée avec Sporanox Solution buvable en cas d'insuffisance hépatique. On ne dispose en particulier d'aucune donnée après administration répétée d'itraconazole chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou lors d'une administration à long terme dans une telle population.
Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 sujets sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l'itraconazole a été significativement réduite (de 47%). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l'exposition (AUC) à l'itraconazole a été comparable chez les patients cirrhotiques et chez les patients sains.
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d'itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Après l'administration d'une dose intraveineuse unique, les valeurs de la demi-vie d'élimination terminale des patients souffrant d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 79 ml/min), moyenne (ClCr de 20 à 49 ml/min) et sévère (ClCr <20 ml/min) ont été comparables aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (48 heures versus une moyenne de 42 à 49 heures). L'exposition globale (AUC) à l'itraconazole a été diminuée de 30% à 40% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
On ne dispose d'aucune donnée relative à une utilisation à long terme de l'itraconazole chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale. L'itraconazole n'est pas dialysable.
Une étude menée chez au total n=19 patients souffrant d'insuffisance rénale grave n'a montré aucune influence significative de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l'AUC de l'itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l'itraconazole montre une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'itraconazole après administration d'une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d'une étude pharmacocinétique menée chez n=33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l'âge et l'AUC ou la clairance totale de l'itraconazole n'a été observé, mais un faible lien entre l'âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
Les données relatives à l'utilisation d'itraconazole par voie orale chez l'enfant et l'adolescent sont limitées.
Données précliniques
Il n'existe aucun indice de potentiel mutagène de l'itraconazole.
Bien que chez les rats et les souris, l'itraconazole ne soit pas un produit cancérigène primaire, chez les rats mâles, l'incidence de sarcome des parties molles a été augmentée lors de l'administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l'humain, DMRH). Ceci s'explique par l'accroissement des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à une augmentation du taux de cholestérol et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.
Il n'existe pas d'indice en faveur de l'influence primaire de la prise d'itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5 à 20 fois la DMRH) d'itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d'importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
Chez des souris, l'administration orale répétée de doses (embryotoxiques) d'itraconazole ≥40 mg/kg/jour a entraîné une suppression prononcée de la réponse immunitaire humorale ainsi que de la réponse immunitaire à médiation cellulaire.
Chez de jeunes chiens, une diminution de la minéralisation des os sur l'ensemble du squelette a été observée après une administration prolongée d'itraconazole.
Lors de trois études de toxicité sur des rats, l'itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d'activité des os plats, raréfaction de la substance compacte des os longs et augmentation de leur fragilité.
L'HP-β-CD n'a pas d'effet mutagène. La structure chimique de l'HP-β-CD ne laisse pas non plus apparaître une activité génotoxique. Les tests in vitro et in vivo sur les dommages de l'ADN, les mutations génétiques et les aberrations chromosomiques n'ont montré aucune activité génotoxique. La pertinence clinique des adénocarcinomes du pancréas et du gros intestin observés dans des études chez des rongeurs a été considérée comme peu importante.
L'HP-β-CD n'a montré ni effets influençant la fertilité ni effets embryotoxiques ou tératogènes directs.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
À utiliser dans les 14 jours après ouverture.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Numéro d’autorisation
53806 (Swissmedic).
Présentation
Sporanox Solution buvable 150 ml. (B)
Titulaire de l’autorisation
Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
Mise à jour de l’information
Janvier 2021.